必须时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定******

　　【深入学习宣传贯彻党的二十大精神】

　　作者：郑文涛（北京市习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心特约研究员）

　　全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴，关键在党。党的二十大报告指出：“我们党作为世界上最大的马克思主义执政党，要始终赢得人民拥护、巩固长期执政地位，必须时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定。”习近平总书记在二十届中央纪委二次全会上强调，全面从严治党永远在路上，要时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定。如何始终不忘初心、牢记使命，如何始终统一思想、统一意志、统一行动，如何始终具备强大的执政能力和领导水平，如何始终保持干事创业精神状态，如何始终能够及时发现和解决自身存在的问题，如何始终保持风清气正的政治生态，都是我们这个大党必须解决的独有难题。解决这些难题，是实现新时代新征程党的使命任务必须迈过的一道坎，是全面从严治党适应新形势新要求必须啃下的硬骨头。这些重要论断，充分体现了我们党对建设什么样的长期执政的马克思主义政党、怎样建设长期执政的马克思主义政党这一重大时代课题的战略考量，深刻揭示了我们党从不讳疾忌医、敢于直面问题、勇于自我革命的鲜明品格，具有深邃思想内涵和重大时代价值。深刻理解这些重要论断，需要我们弄清楚蕴含其中的理论逻辑、历史逻辑、实践逻辑，始终保持清醒头脑和政治定力，毫不动摇把党建设得更加坚强有力，推动中国特色社会主义事业行稳致远。

　　1.理论逻辑：先进性和纯洁性是马克思主义政党的本质属性

　　先进性和纯洁性是马克思主义政党的本质属性，是党存在、发展和壮大的根本条件，也是区别于其他任何政党的鲜明特质。1847年，马克思、恩格斯创立了世界上第一个按照科学社会主义原则建立起来的先进的工人阶级政党——共产主义者同盟。在为之起草的《共产党宣言》中，他们鲜明地指出了共产党的性质，共产党人没有任何同整个无产阶级的利益不同的利益，“强调和坚持整个无产阶级共同的不分民族的利益”，“始终代表整个运动的利益”。列宁在建立和巩固新型无产阶级政党的过程中也特别强调，“只有以先进理论为指南的党，才能实现先进战士的作用”，“我们的任务是要维护我们党的坚定性、彻底性和纯洁性。我们应当努力把党员的称号和作用提高、提高、再提高”。马克思主义政党之所以高度重视保持党的先进性和纯洁性，从根本上说是为了永葆党的政治本色和生机活力，从而更好地肩负起自己的历史使命和政治任务。

　　中国共产党自成立之日起，就是按照马克思主义建党原则建立的工人阶级政党。党的先进性和纯洁性不是空洞抽象的，也不是说教性的，要靠千千万万党的基层组织和共产党员的先进性和纯洁性来体现。党的先进性和纯洁性不是静止的，也不可能一劳永逸，其内容和要求随着时代的前进、随着党和人民事业的发展而发展。今天，中国共产党已经成为一个拥有9600多万名党员、490多万个基层党组织的大党。大就要有大的样子，同时大也有大的难处。把这么大的一个党管好很不容易，把这么大的一个党建设成为坚强的马克思主义执政党更不容易。只要我们不断清除一切损害党的先进性和纯洁性的因素，不断清除一切侵蚀党的健康肌体的病毒，就一定能够把党建设成为始终走在时代前列、人民衷心拥护、勇于自我革命、经得起各种风浪考验、朝气蓬勃的马克思主义执政党。习近平总书记深刻指出，“我们党作为百年大党，如何永葆先进性和纯洁性、永葆青春活力，如何永远得到人民拥护和支持，如何实现长期执政，是我们必须回答好、解决好的一个根本性问题”。这一根本性问题也正是我们党必须时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定的出发点和落脚点。

　　2.历史逻辑：党在解决独有难题的奋斗历程中不断成长壮大

　　中国共产党穿越百余年的风风雨雨，在革命、建设和改革不同历史时期所遇到的困难、挫折与兴衰成败的考验，所遇到的独有难题从来没有间断过，甚至还遭遇重大危机，处在生死攸关的转折点上。中国共产党事业推进的历史和自身发展壮大的历史，就是一部不断解决独有难题、化解重大危机，不断从胜利走向胜利的历史。

　　在新民主主义革命时期，党弘扬伟大建党精神，加强党的建设，提出着重从思想上建党的原则，坚持民主集中制，坚持理论联系实际、密切联系群众、批评和自我批评三大优良作风，形成统一战线、武装斗争、党的建设三大法宝，努力建设全国范围的、广大群众性的、思想上政治上组织上完全巩固的马克思主义政党。在社会主义革命和建设时期，党着重提出执政条件下党的建设的重大课题，从思想上组织上作风上加强党的建设、巩固党的领导，开展整风整党，加强党内教育，整顿基层党组织，提高党员条件，坚决惩治腐败，积累了执政党建设的初步经验。在改革开放和社会主义现代化建设新时期，党坚持治国必先治党、治党务必从严，围绕解决好提高党的领导水平和执政水平、提高拒腐防变和抵御风险能力这两大历史性课题，开创和推进党的建设新的伟大工程，着力解决党内思想不纯、作风不纯、组织不纯问题，推进党的执政能力建设和先进性建设。在中国特色社会主义新时代，面对“四大考验”日益严峻复杂、“四种危险”更加尖锐凸显的内外形势，党以前所未有的勇气和定力全面从严治党，提出新时代党的建设总要求，以伟大自我革命引领伟大社会革命，管党治党宽松软状况得到根本扭转，反腐败斗争取得压倒性胜利并全面巩固，党在革命性锻造中更加坚强。

　　在回顾和总结党的奋斗历史时，习近平总书记曾语重心长地说：“我一直在思考一个问题，这就是：我们中国共产党人能不能打仗，新中国的成立已经说明了；我们中国共产党人能不能搞建设搞发展，改革开放的推进也已经说明了；但是，我们中国共产党人能不能在日益复杂的国际国内环境下坚持住党的领导、坚持和发展中国特色社会主义，这个还需要我们一代一代共产党人继续作出回答。”这深刻启示我们，要强党兴党、执政兴国，使党永葆生机活力和长盛不衰，就必须实事求是地认识和把握自己，时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定，常怀远虑、居安思危、未雨绸缪，以强烈的使命担当、忧患意识和斗争精神，不断总结经验、创新实践，努力在革故鼎新、守正创新中实现自身跨越，不断交出党和人民满意的答卷。

　　3.实践逻辑：以自我革命精神推进新时代党的建设新的伟大工程

　　勇于自我革命是我们党最鲜明的品格和最大的优势，也是我们党应对各种风险挑战，确保党不变质、不变色、不变味的关键所在。党的二十大报告指出：“经过不懈努力，党找到了自我革命这一跳出治乱兴衰历史周期率的第二个答案。”跳出历史周期率问题始终是中国共产党人不断思考、探索、解答的大党独有难题，事关党和国家长治久安。正是基于此，党的二十大向全党发出号召：“全党必须牢记，全面从严治党永远在路上，党的自我革命永远在路上，决不能有松劲歇脚、疲劳厌战的情绪，必须持之以恒推进全面从严治党，深入推进新时代党的建设新的伟大工程，以党的自我革命引领社会革命。”我们要认真学习领悟党的二十大精神，牢记中国共产党是什么、要干什么这个根本问题，全面推进党的自我净化、自我完善、自我革新、自我提高，以自我革命精神推进新时代党的建设新的伟大工程，以全面从严治党永葆党的先进纯洁和强大生命力。

　　坚持以党的政治建设为统领，确保党中央集中统一领导。把党的政治建设作为根本性建设，严明政治纪律和政治规矩，推动全党深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，坚持和加强党中央集中统一领导，健全总揽全局、协调各方的党的领导制度体系，完善党中央重大决策部署落实机制，确保全党在政治立场、政治方向、政治原则、政治道路上同党中央保持高度一致，在党的旗帜下团结成“一块坚硬的钢铁”。推动党的二十大精神、党中央决策部署同部门、行业、领域实际紧密结合，推动完善党中央重大决策部署落实机制，以有力有效日常监督促进各项政策落实落地，推动全党坚决贯彻党的二十大战略部署，以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴。

　　坚持思想建党、理论强党，用习近平新时代中国特色社会主义思想凝心铸魂。勇于自我革命，必须补足精神之“钙”，铸牢思想之“魂”。要把思想建设作为党的基础性建设，牢牢把握习近平新时代中国特色社会主义思想的世界观和方法论，自觉运用贯穿其中的立场观点方法，特别是要深刻领悟坚持人民至上、坚持自信自立、坚持守正创新、坚持问题导向、坚持系统观念、坚持胸怀天下的丰富内涵和实践要求，在结合实际创造性贯彻落实上下功夫，使党的创新理论真正转化为坚定理想、锤炼党性和指导实践、推动工作的强大力量。

　　坚持完善党的自我革命制度规范体系，落实全面从严治党政治责任。全面从严治党，必须把制度建设贯穿始终。坚持制度治党、依规治党，以党章为根本，以民主集中制为核心，扎紧扎牢制度笼子，完善党内法规制度体系，推动形成坚持真理、修正错误，发现问题、纠正偏差的机制。增强党内法规权威性和执行力，不断提升全党的纪律意识、规矩意识、法治意识，完善问责制度，用好问责利器。健全党统一领导、全面覆盖、权威高效的监督体系，管好关键少数，做实政治监督，以党内监督为主导，促进各类监督贯通协调，让权力在阳光下运行。把巡视作为全面从严治党的战略性制度安排，发挥政治巡视利剑作用，落实巡视全覆盖任务，加强巡视整改和成果运用。

　　坚持以严的基调强化正风肃纪，推进作风建设常态化长效化。党风问题关系执政党的生死存亡。弘扬党的光荣传统和优良作风，使全党同志务必不忘初心、牢记使命，务必谦虚谨慎、艰苦奋斗，务必敢于斗争、善于斗争，以好作风好形象奋进新时代新征程。锲而不舍落实中央八项规定精神，持续深化纠治“四风”，重点纠治形式主义、官僚主义，坚决破除特权思想和特权行为。重点把握作风建设地区性、行业性、阶段性特点，抓住普遍发生、反复出现的问题深化整治。坚持党性党风党纪一起抓，从思想上固本培元，涵养浩然正气，提高党性觉悟，增强拒腐防变能力，永葆共产党人的精气神。

　　坚持不敢腐、不能腐、不想腐一体推进，坚决打赢反腐败斗争攻坚战持久战。反腐败是最彻底的自我革命，反腐败斗争必须永远吹冲锋号。保持反对和惩治腐败的强大力量常在，更加有力遏制增量，更加有效清除存量，以零容忍态度反腐惩恶，决不姑息。准确把握腐败的阶段性特征和变化趋势，更加注重防止领导干部成为利益集团和权势团体代言人、代理人，更加注重惩治群众身边的“蝇贪”，坚持受贿行贿一起查，惩治新型腐败和隐性腐败，一体构建追逃防逃追赃机制。坚持系统施治、标本兼治，不敢腐、不能腐、不想腐一体推进，惩治震慑、制度约束、提高觉悟一体发力，不断取得更多制度性成果和更大治理效能，以“得罪千百人、不负十四亿”的使命担当将反腐败斗争进行到底，以党永不变质确保红色江山永不变色。

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 06版）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.